Ở phe Mitsunari, bệnh phong cùi đã hành hạ Yoshitsugu đến mức ông không thể di chuyển được và gần như bị mù hoàn toàn. Ông lãnh đạo một đạo quân, tự thân cầm 600 người với những phó tướng như Hitatsuka Tamehiro với 900 quân, con ông Yoshikatsu, với tầm 2,500 quân và Kinoshita Yoritsugu với 1,000 người, theo Ietada Nikki thì con trai thứ tư của Sakon là Kiyomasa cũng tòng quân dưới trướng Yoshitsugu. Theo Sekigahara Gunki Taisei, Yoshitsugu đã xin Mitsunari cho ông đổi vị trí đến khu vực nhà Mōri, vì ông cảm thấy rằng rất có thể sẽ có toán quân làm phản khiến cục diện bất lợi cho phía Tây quân, ông muốn tự mình ngăn cản mũi tiến quân nếu điều đó xảy ra để Mitsunari và đồng minh của mình không bị chịu ảnh hưởng nặng hề.

Giống như Yoshitsugu lo ngại, mặc dù Tây quân có được lợi thế chiến thuật rất lớn, Ieyasu đã liên hệ với nhiều daimyo ở phía Tây, đảm bảo cho họ về đất đai và tính mạng sau trận chiến nếu họ chuyển phe. Điều này làm vài tướng lĩnh phía Tây giữ các vị trí quan trọng dao động và phải đưa quân tiếp viện hay tham chiến, việc này đã phát huy tác dụng. Tiêu biểu là nhà Mōri với Mōri Hidemoto và Kobayakawa Hideaki. Theo chiến thuật của Mitsunari, nếu nhà Mōri đánh thúc vào Đông quân, họ sẽ làm cho Ieyasu bị vây cả ba mặt. Hidemoto, bị lời hứa của Ieyasu lung lạc, cũng thuyết phục Kikkawa Hiroie án binh bất động. Yoshitsugu đã xin Mitsunari rời quân xuống phía nam núi Matsuo để canh chừng Hideaki.

Và Yoshitsugu đã dự cảm chính xác, mặc dù Hideaki đã nghe theo lời Ieyasu, ông vẫn do dự và giữ thái độ trung lập. Khi trận đánh vào hồi căng thẳng, Ieyasu cuối cùng ra lệnh cho súng hỏa mai bắn vào vị trí của Kobayakawa trên núi Matsuo. Đến lức này, Kobayakawa mới tham chiến theo phe phía Đông. Quân Kobayakawa vị trí của Yoshitsugu, lường trước được việc này, Yoshitsugu hạ lệnh cho quân của ông chống trả quyết liệt và đã chặn được mũi tiến công đánh úp của nhà Kobayakawa. Tuy nhiên, thời thế và may mắn đã không đứng về phía ông và người bạn thân của mình. Dù chặn được Hideaki, sự phản bội đó đã làm gió đảo chiều, khiến hàng loạt các tướng quân phía Tây như Wakisaka Yasuharu, Ogawa Suketada, Akaza Naoyasu, và Kutsuki Mototsuna ngay lập tức chuyển phe, khiến phía Tây quân nắm chắc phần thua. Với Yoshitsugu, toán quân của phe Đông quân do Tōdō Takatora - hầu cận cũ của Azai Nagamasa và Toyotomi Hidenaga cầm đầu tấn công vào chỗ của ông. Dù rất cố gắng chống trả, nhưng với việc bất lợi về quân số và sức mạnh đã khiến quân Ōtani thất bại hoàn toàn. Theo Ietada Nikki thì Sakon Kiyomasa đã xông xáo lăn xả để giết Takatora nhưng không thành và bị Takagi Heizaburō giết. Thất bại trong trận chiến, Yoshitsugu đã thực hiện nghi lễ seppuku tự sát để không rơi vào tay nhà Tokugawa cũng như bảo toàn khí tiết và lòng trung với bạn mình. Theo Keicho Nenjuki, dù ở trong thế bất lợi nhưng Yoshitsugu vẫn cố gắng chỉ huy với hy vọng ít nhất có thể làm gió đảo chiều, người hầu cận của ông là Yuasa Gosuke đã nhiều lần động viên ông cho đến khi thừa nhận rằng không còn cửa thắng. Yoshitsugu tự chặt đầu mình (hoặc Gosuke chặt đầu ông theo nghi thức), trước nghi thức ông bảo Gosuke hãy giấu đầu ông để Đông quân không tìm thấy. Khi chôn cất chủ mình ở Sekigahara, Gosuke cũng chết trong đám loạn quân khi cố thoát ra khỏi quân của Takatora. Tây quân thất bại hoàn toàn, Ukita Hideie chạy thoát, Shima Sakon tử trận, bạn ông Ishida Mitsunari bị bắt và mang đi hành hình

Việc nhìn nhận Ōtani Yoshitsugu là anh hùng hay kẻ xấu vẫn là vấn đề được bàn luận nhất là khi tài liệu lịch sử thời Edo về sau nghiêng về góc nhìn của nhà Tokugawa. Nhưng người đời biết đến và ca ngợi Yoshitsugu vì khí phách và tình bạn, lòng trung của ông dành cho Ishida Mitsunari